元大期货

没人能被统一块石头绊倒两次，除非他是罗氏。

当地时间11月14日，制药巨头罗氏公布新闻，其在研的阿尔兹海默症（AD，暮年痴呆）药物（ ganteneruma） 三期临床研究失败，官方给出的口径是——未能拥有具备统计学意义的治疗效果。翻译过来，即未能显著减缓痴呆症的希望，解决阿尔茨海默病早期患者影象减退、执行能力下降等问题。

外洋谈论人借用“失望”形容这一新闻，同样“失望”的，尚有罗氏的股价。当地时间早晨，在苏黎世生意所上市的罗氏下跌5.7%，罗氏的相助同伴德国MorphoSys暴跌25%。相反，这使得其竞争对手渤健和卫材*一步，渤健美股盘前涨超3%。

阿尔兹海默症，一个生物科学森林中的“沼泽”，无数公司带着探索精神进入森林探险，却深陷其中无法自拔，礼来、辉瑞...再到现在的罗氏，都期待自己能将其征服，却又无一破例的折戟沙场。

但罗氏又是个破例，此次失败是二次实验的效果，罗氏终于到了放弃gantenerumab的时刻了吗？

赢家也失踪

阿尔茨海默病被医学界以为是危害公共康健*的疾病，其影响了跨越2000万人，研究显示，至2050年将约有1.35亿人患阿尔茨海默病。

自从1906年Alois Alzheimer报道了首例阿尔茨海默病患者以来，医学事情者一直在起劲探索阿尔茨海默病的病因，在阿尔茨海默病发病机制的众多学说中Aβ淀粉样卵白说一直占主导职位。

这一学说源于对病发患者的大脑检测，发现细胞外β淀粉样斑块（β-amyloid plaques，Aβ斑）沉积和细胞内神经元纤维缠结是阿尔兹海默症的主要病理特征，Aβ斑是由淀粉样前体卵白（amyloid precursor protein，APP）裂解形成的β淀粉样卵白（β-amyloid protein，Aβ）聚合形成，而神经元纤维缠结是由过分磷酸化的tau卵白聚合形成。

病理情形下，APP在β排泄酶和γ排泄酶的先后作用下形成Aβ，凭证切割位点差异，可形成差异长度的Aβ，其中以Aβ1-40（约占90%）和Aβ1-42（约占10%）为主，现在以为Aβ1-42的毒性更强。Aβ学说以为细胞外Aβ斑的毒性作用导致了tau卵白的过分磷酸化及神经元纤维缠结、突触损害，最终导致AD的发生。

这一学说主导了药物研发的详细偏向。今年早些时刻，渤健和卫材宣布他们团结开发的抗淀粉样卵白抗体 lecanemab在一项重大临床试验中取得了显著效果，能够大大缓解病情，只管关于它的许多问题仍然存在。

2021年，渤健的另一抗淀粉样卵白药物aducanumab（阿杜那单抗）获美国FDA审批上市。只管它的有用性充其量只能用“还可以”来形容，同时大量患者示意，自己并不信托该药物的效果，在政策层面，美国医疗保险系统迄今拒绝支付用度。

阿杜那单抗获得FDA批准后，有多位FDA咨询委员会专家接连告退，以示抗议。同时有多位美国医生果然示意不推荐使用该药物。商业化蹊径也一直受阻，今年二季度，阿杜那单抗仅发生了10万美元的销售额，业绩相当幽暗。

曾经的礼来、辉瑞，现在的罗氏也在这一学说的向导下开展药物研发，惋惜三巨头差点运气，并没有取得渤健一样平常的“乐成”。

二次失败

早在2014年年，罗氏就启动了gantenerumab的首次三期试验，但在昔时年底因中期剖析显示“干预无效”而提前住手。

但随着渤健药物希望和上市，罗氏选择“旧瓶装新酒”，将“胎死腹中” 的研究再次提上日程，决议在另外两项试验中再次实验使用更高剂量的抗体，许多研究职员对此感应惊讶，两项试验在30个国家招募了近2000名因阿尔茨海默症而患有轻度认知障碍或轻度痴呆的患者。

在这些试验中，与抚慰剂相比，皮下注射 gantenerumab（靶向淀粉样卵白的差异部门）仅能减缓6%或8%的认知能力下降，如上文所说，罗氏也认可这一效果“没有统计学意义”。该公司弥补说，治疗去除的β淀粉样卵白海量水平“低于预期”。

这一效果让β淀粉样卵白假说这一病理特征遭受到更多嫌疑，黄金理论正处在失效的边缘。

凭证已往对gantenerumab的研究，许多科学家和生物手艺剖析师以为它在这两项试验中取得乐成的可能性很小。甚至淀粉样卵白假说的拥护者也没有抱太大期望。“gantenerumab 是‘抗体’系列中最弱的候选者，以是我对这一效果并不感应惊讶。”英国痴呆症研究所所长 Bart De Strooper在采访中示意。

着实，科学界针对该假说的嫌疑态度已是老生常谈，科学研究注释，若是Aβ瀑布学说是准确的，那么痴呆的严重水平应该与Aβ斑的量成正相关，而事实却并非云云，Aβ斑的密度并不随着疾病的希望而增添，而是一直保持稳固的状态。约莫有20%～40%的正凡人有AD的病理改变，但却没有痴呆的发生。

甚至有一种非典型的AD患者，其有痴呆的临床显示，脑内海马区同AD患者一样有大量的神经元纤维缠结，却没有或只有少量的Aβ斑形成。早期AD患者脑内Aβ斑的沉积部位与突触损害及神经元缺失的部位不相关，早期的神经元缺失部位在内嗅皮质及海马，而Aβ斑首先在大脑皮质和杏仁核沉积。

上述均说明Aβ斑与痴呆不相关，那么有Aβ斑的AD患者削减Aβ斑后其痴呆症状能否改善？

Aβ42（AN1792）二期临床试验为期6年的随访发现，AD患者使用AN1792免疫治疗后，虽有Aβ斑的祛除，但却不能阻止神经退行性变的希望。患者的痴呆水平，甚至耐久生计率都没有改善，这使研究者不得不重新审阅Aβ斑在AD发病机制中的作用。

这就好比你在破费大量时间精神去解决一道数学题，但得出效果后却被见告依据的定理是错误的，一记闷棍让你有魔难言。现在，缄默的接力棒交给了罗氏，面临惨烈的二次失败，或许是时刻放弃了