元大期货

中国的生物医药领域正在遭遇隆冬。

据统计，今年一季度，中国医疗康健领域投融资总金额299.97亿元，环比下降37.46%，同比下降34%左右。而在资源市场，医药相关基金或指数跌幅基本都在三成以上，就连前几年大火的创新药赛道也不能免俗。

但就在稍显冷清的投融资环境下，却泛起了一款创新药可能支持三家上市公司的奇异事态。7月末，思绪迪第三次提交上市申请，让上市已经半年的全球*皮下注射PD-L1——恩沃利单抗再次进入民众视野。

这款抗癌药由康宁杰瑞和思绪迪配合研发，康宁杰瑞认真临床前研究和生产工艺研究，思绪迪认真临床研究，大中华区销售则交由先声药业。思绪迪若是通过上市聆讯，这一款创新药就成为与三家上市公司息息相关的支持点。

为何一款PD-L1单抗能支持三家上市企业？又为何会形成一款药的利益，由三家共享的奇异情景？

01

PD-1/L1为何云云火爆？

什么是PD-1和PD-L1？

人体内有许多免疫检查点，无法通过检查点的细胞将被识别为异类，被免疫系统祛除。PD-1就是其中一个免疫检查点，而PD-L1就是PD-1的配体，配体乐成，则通过免疫检查。肿瘤细胞外面有许多PD-L1，与免疫检查点PD-1连系，就能骗过免疫系统，不受免疫细胞的攻击。

我们俗称的PD-1/L1药物，现实上是一种抑制剂，阻断PD-1和PD-L1的连系，从而阻止肿瘤细胞的免疫逃逸。大部门药物作用于PD-1，如恒瑞的卡瑞利珠单抗，小部门作用于PD-L1，如罗氏的阿替利珠单抗。

PD-1/L1抑制剂被称为“抗癌神药”，主要有三方面缘故原由。

一、开启了肿瘤的免疫疗法

传统的癌症治疗，是通过外科手术及放化疗，直接消除肿瘤，价值就是正常细胞也会受损，而PD-1/L1抑制剂，是释放免疫系统自身的作用，精准袭击肿瘤细胞。

2014年*PD-1抑制剂上市，标志着免疫治疗的时代来临，是人类*通过药物调治免疫系统来有用治疗肿瘤。

例如，帕博丽珠单抗（俗称K药）在2020年的研究数据显示，非小细胞肺癌的5年生计率较化疗组提升近一倍，患者生计时长的中位数比化疗要多一年。

二、适用普遍，可治疗多种癌症

PD-L1在多种肿瘤细胞均有表达，因此从原理上看，PD-1/L1免疫治疗具有广谱性，顺应症普遍。

现在，PD-1/PD-L1抑制剂在全球局限已批准用于治疗十多种癌症，如淋巴瘤、肾细胞癌、胃癌等，另有更多的顺应症如子宫内膜癌、前线腺癌等，在临床试验中也取得了优越疗效。稀奇是对于传统疗法一筹莫展的晚期癌症，PD-1/L1带给了患者一丝希望。

三、团结其它药物使用，疗效远超单药

PD-1/L1照样一种基石药物，可与多种抗癌药物团结使用，比单药的疗效有显著提升。

如纳武利尤单抗（俗称O药）的全球大规模临床试验显示，团结化疗治疗晚期胃癌，客观缓解率到达59%，显著高于单独化疗组的 41%。

除了与化疗团结，也可以与其它免疫药物团结，能把恶性玄色素瘤的5年生计率由15%提升至50%以上。

而且，PD-1/L1还可以用于*治疗、其它治疗失败后的二次治疗、术前和术后辅助治疗等癌症治疗的各个阶段，治疗方案有多种可能性。

美国前总统卡特在2015年罹患恶性玄色素瘤，就是接纳上述的K药举行治疗的，只用了半年多即告康复。彼时K药和O药上市不足一年，对玄色素瘤等的惊人疗效带火了PD-1药物。K药长年在全球最脱销的抗癌药物中*，2021年为默沙东孝顺了整年30%以上的营收，年销售额到达171.8亿美元。

*单抗类药物接纳通用名，其它接纳品牌名

K药、O药等龙头产物的火爆销量，以及PD-1/L1抑制剂的怪异优势，激起了近几年海内外PD-1/L1研发烧潮。

02

内卷严重的PD-1单抗

现在，全球局限内有4000多个PD-1/L1的在研临床试验，而PD-1/L1的全球市场规模到2025年预计到达600亿美元，中国市场占比虽然不足15%，但复合年增进显著高于全球水平。

海内已上市的基于PD-1/PD-L1靶向的单抗注射药物，已有15种，其中包罗11款国产和4款入口。此外，另有数十个PD-1/L1临床项目正在举行中，这个赛道可谓竞争异常白热化。

在资源的催热下，险些每个海内药企都有PD-1/L1产物线，同质化竞争严重，产物之间无显著差异。

而恩沃利单抗，作为*皮下注射单抗，对比以往静脉注射药物，有着经济性、便利性等方面的优势，而且实验效果解释平安性也更高。

静脉输注一样平常需要30-60分钟，剂量大，可能存在刺激性且不良反映增添，而皮下注射用时则短得多，恩沃利单抗只需30秒。更主要的是，患者为了静脉输注往往需要跑去三级大医院，往返旅程和住宿用度也是不少的一笔开销，而皮下注射可以就近找诊所或社区医院举行。另有约10%的癌症患者，由于耐久输液导致血管变窄，而皮下注射就能用于这些不适合静脉给药的患者。

对比市场上现有的PD-1/L1单抗产物，恩沃利由于注射方式的改变，完整疗程下来也能帮患者省下一笔不菲的治疗用度。

有了以上的优势，市场对恩沃利的后续销售持乐观态度，然则从现在已上市的国产单抗来看，PD-1/L1普遍面临两难田地。

恒瑞、君实生物、信达生物、百济神州拥有四大国产PD-1单抗，为了以量换价，进入医保目录后，价钱降幅达60%以上。然而现在通过审批的多数是小众肿瘤顺应症，导致这些单抗药在进入医保后，都有差异水平的销售额下滑。

不进医保，患者会倾向于选择其它同类医保药物；进了医保，销量增进有限，不足以填补降价带来的营缩短水。

但药监局对某款药品的注册审批，只针对特定一种顺应症，若是需要增添顺应症，则需要临床试验乐成后再申请。好比百济神州的替雷利珠，2019年*上市获批的是霍金奇淋巴瘤，2020年新增尿路上皮癌，2021年陆续获批非小细胞肺癌和肝细胞癌。同时，进入医保目录也是云云，只有医保目录限制的顺应症可以报销，此局限外顺应症的使用，纵然药监局已批准，也是不予报销的。

因此，为了扩大销量，PD-1/L1单抗的决胜要害就是看谁能更快获批更多顺应症，然后加入医保谈判。

产物上市只是最先，后续为了扩展顺应症的临床研究仍耗时耗资，在这个白热化的赛道上人人都在抢时间。而且，药监局已经明确，否决重复建设，不激励药品太过同质化的竞争。

留给PD-1/L1的时间不多了。

03

扎堆红海

不如去开拓新蓝海

虽然人人都赶时间，然则创新药的研发和商业化，必经四概略害阶段和两概略害审批点，全程费时又花钱：

- 药物发现，就是针对某类疾病寻找靶点，选择化合物组合

- 临床前研究，主要是药代动力学等研究，通过动物试验开端评估化合物平安性

- 临床申请，向药监局申请举行临床试验，到期如无回复则视为绿灯

- 临床试验一、二期，少量人体试验

- 三期临床，大样本量人体试验

- 申请上市，向药监局提出新药上市注册申请，审批只针对临床试验乐成的顺应症

药品研发流程

整个研究历程耗时数年甚至十几年，耗资可达数亿，因此为了多款产物加速上市，一样平常的生物制药企业会通过互助或外包，借助外力完成商业化。

康宁杰瑞和思绪迪就是在这个靠山下杀青的互助。康宁杰瑞意识到自己的研发气力有限，继续在PD-1单抗上与大药企拼杀占不了多廉价。因此在恩沃利单抗研发历程中，把临床前阶段完成后，就交由思绪迪继续举行临床试验并申请上市。

这让康宁杰瑞能够抽身出来，调动优势军力专注于双抗管线。现在康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，已莅临床三期，上市希望就在眼前。

这也注释了，为何康宁杰瑞显著有研发能力，还愿意出让一半利益让思绪迪介入互助研发。

使用同样逻辑的另有康方生物，6月其自主研发的卡度尼利单抗获批上市，这是海内*PD-1/CTLA-4双抗，抢了康宁杰瑞的先机。

而康方生物也是海内*拥有两个PD-1/L1上市产物的企业，去年上市的派安普利单抗，是由康方生物与中国生物制药旗下的正大天晴配合拥有的，正大天晴认真后续的商业化及销售，生产方面暂由康方生物举行，待正大天晴的新厂投产后移交给对方。

康方生物有十多个抗肿瘤的候选药物，重点都在新靶点和双抗上。既然PD-1/L1已成红海，各大生物科技公司（以下简称Biotech）纷纷也在追求新靶点。

事实上，PD-1/L1是免疫疗法中最常见的靶点之一，此外另有CTLA-4、VEGF、CD47等，每年另有新的免疫检查靶点被发现。免疫疗法的药物开发才刚刚起步，未来的新靶点药物空间广漠。

以是与外部互助举行成熟产物的商业化，把精神放在新靶点药品研发，已成为不少中小药企青睐的战略。

04

泡沫事后创新药的价值回归

近期有新闻称，基石药业正在钻营收购，通过高盛追求海内外买家。基石药业虽然确立才6年，就已拥有舒格利单抗等4款创新药，作为港股上市企业，属于biotech中的佼佼者，现在却走上卖身这条路，也是从侧面反映了近两年的创新药隆冬现状。

从2015年药监局开启深化改造以来，政策盈利下无数Biotech如雨后春笋涌现，港股18A规则开放了暂无收入和利润的Biotech的上市通道，进一步释放了资源对创新药的热情，也迎来了Biotech的港股IPO井喷。四年来有近50家Biotech通过18A规则上市，募资超千亿港元。

资源规避风险的天性，牵动Biotech扎堆于已被市场认可的肿瘤免疫赛道，让海内创新药五年时间迅速走完了外洋十多年才走完的路。

以资源市场变现为目的的揠苗助长，高度的同质化竞争很快就走到了价钱战。创新药刚上市不久，就被医保拉到地板价，Biotech投入产出比不及预期，资源热情迅速降温，港股18A企业险些所有破发，不少股价腰斩后再看不到仰面希望。

没有了资源加持，Biotech的现金流马上趋紧。之前Biotech疯狂扩张产物管线，多线同时烧钱，甚至不少还在拿地投产建厂。现在，不少Biotech手上的现金不足支持两年的研发。Biotech纷纷裁员、暂停项目甚至卖身也是情理之中的下场。

然则在这隆冬之中，创新药的曙光才最先展现。

Biotech的长项本就在前端科研，而不是生产和商业化，其焦点价值是创新。《“十四五”医药工业生长设计》再次强调坚持创新*，把创新作为推动医药工业高质量生长的焦点义务，支持企业盯紧新靶点、新机制药物开展研宣结构。

泡沫已往，行业也在调整，PD-1/L1已从香饽饽酿成鸡肋，还没有上市的产物越来越难有出头之日，而已拥有上市产物的Biotech也在寻找新的出路，结构双抗等其它靶点的产物管线，这相符国家支持的创新药的研发偏向。

这是一个必经的阶段，Biotech履历阵痛和洗牌后，回归价值。若是能坚持走下去，不再跟在国际大药企背后亦步亦趋，真正创新出全球首创药，这才是中国医药的未来远景。

固然这个历程很漫长，重新靶点的发现到创新药上市，至少要十年时间。海内创新药产业，虽然在近十年发生了巨变，但离真正的创新另有很长的一段路要走。这个历程对于已经内卷严重的Biotech是很痛苦的，不外对行业整体而言，随着产业链细化分工的成熟，创新药未来可期。