元大期货

只管MRD检测在海内尚属新兴领域，但业内和临床界对此颇为关注，普遍讨论。

焦点在于，已经有越来越多研究证实晰MRD预后的主要意义价值。所谓MRD，即细小残留病灶，指癌症患者接受治疗后残留的肿瘤细胞，含量或许微乎其微，但仍可能会引起患者癌症复发。

全球局限内，血液瘤患者治疗后需要监控MRD，早已是共识；实体瘤MRD检测的临床研究，同样热火朝天。海内也正迎头追赶。

4月23日，泛生子携手复星医药举行2022首届血液肿瘤MRD岑岭论坛，包罗苏州大学第一隶属医院吴德沛教授、中国医学科学院血液病医院邱录贵教授等20余位顶级学术大咖介入，吸引了业内极高的关注度。海内首个针对血液肿瘤MRD内容的学术交流平台也在此次论坛上应运而生。

潜在的兴旺需求，也吸引了众多药企入局，使得MRD检测手艺生长迅猛，派别众多。任何市场都市优胜劣汰，现在看只剩下两大主流门派：流式细胞术和二代测序（NGS）。

任何时刻，可靠的检测手艺获得的MRD都是预后治理的主要指标。那么，在患者的预后治理中，该用流式细胞术照样NGS-MRD？不少海内医学专家、学者都为此感应疑惑甚至有所争论，更不用说投资者了。

那么，未来谁才是主流呢？让我们从敏感度、克隆异质性、可及性、样本要求以及成本这几大维度来一探讨竟。

01、敏感度

MRD检测产物最主要的自然是检测能力，对应的指标是敏感度。这一点，NGS-MRD具有潜在优势是无可争议的。

由于，出生决议运气。

详细来看，流式细胞术主要通过“外在”识别肿瘤细胞。其原理是通过正常细胞和肿瘤细胞外面抗原的差异举行筛选，简朴明白就是“找差异点”。

但肿瘤细胞和正常细胞抗原的差异点实则很少。既要发现更多的差异点，还要能够通过响应的方式检测出来，是一个极为难题的事情。

以是，流式细胞术敏感度的提升，也异常不容易。现在海内应用最普遍的通例流式细胞术，检测局限只有10-4；

国际最先进的二代流式细胞术NGF，检测局限也许是10-5和10-6，检测上限是：在100万个细胞中，找出1个肿瘤细胞。这已然很不错，但NGS-MRD检测产物可以做的更精彩。

与流式细胞术相反，NGS-MRD则是通过“内里”去识别肿瘤细胞。人人都知道，肿瘤的发生，主要由于基因层面分子异常(如融合、突变、重排)等导致的。例如，淋巴细胞的基本特征之一是T细胞中TCR基因和B细胞中Ig基因的重排。

NGS-MRD即是通过检测基因片断的方式，去识别、追踪肿瘤细胞。从手艺角度来说，NGS-MRD的“袭击”加倍精准，遗漏的概率更小，敏感度自然也就更高。

现在，国际上最先进的NGS-MRD的检测局限可以到达10-5和10-7。也就是说，NGS-MRD的上限理论上可以到达NGF的10倍左右。

现实上，在样本量足够的情形下，NGS-MRD玩家的“下限”基本已能到达10-6。好比，外洋巨头adaptive公司的cloneSEQ，以及海内玩家泛生子的Seq-MRD、泛因医学的NEO-MRD，都是云云。

性能优于流式细胞术，NGS-MRD产物给患者带来更大临床获益的可能性也越大。

这一点，也获得了临床专家的一定。在2022首届血液肿瘤MRD岑岭论坛上，上海交通大学医学院隶属瑞金医院糜坚青教授示意，从一些临床研究来看，不管是移植前照样移植后，NGS-MRD产物都能比流式细胞术更好的展望患者的复发情形。

也正因此，adaptive公司的cloneSEQ推出后，已经被普遍应用于各项研究和现实应用。而在海内，随着泛生子等玩家填补空缺后，热度也最先高涨。

从敏感度来看，未来走得更远的，也许率会是NGS-MRD产物。

华中科技大学隶属协和医院孙春艳教授在2022首届血液肿瘤MRD岑岭论坛便示意，未来MRD阴性的尺度，可能会提高到10-6以上。这一尺度，对于二代流式细胞术也存在较大的挑战，但这仅是NGS-MRD的“下限”。

02、克隆异质性

所谓克隆异质性，是指在肿瘤演变历程中，肿瘤细胞“内在”的差异。

由于肿瘤细胞的突变基因谱和生物学特征，自己就是高度庞大和极其多样性的。统一恶性肿瘤在差异患者，或统一患者差异部位，从基因型到表型都市有差异。

而在肿瘤演变历程中，遗传是异常不稳固的。正如达尔文所讲的优胜劣汰一样，肿瘤细胞也会逐渐发生更顺应其生计的亚群。这也是一样平常肿瘤治疗历程中，复发和耐药性的由来。

多发性骨髓瘤即是典型。邱录贵教授曾示意，诊断时平均有50-60种基因突变，复发希望或难治时平均近200种基因突变。

邱录贵教授以为，患者复发希望后，应再次举行克隆结构剖析，明确是否发生克隆演变以及是哪种方式演变，将可以指导治疗方案选择。

缘故原由在于，在治疗手段较多的当下，明确是否发生克隆演变，对于患者来说是一件受益显著的事情。若未发生克隆演变，那意味着原治疗方案可能还会有用；而若是发生克隆演变，这个时刻就需要思量选用差异作用机制药物，才可能取得更长时间生计。

换句话说，对于一款MRD检测产物来说，能否做到识别克隆异质性是异常要害的。流式细胞术基于抗原的识别能力有限，而NGS-MRD是通过识别基因序列做判断，因此识别克隆异质性的能力更强。

从这一点来看，两者的应用场景局限也会有一定差异。

03、可及性

一款优异的医疗产物，除了性能必须优异，可及性也异常主要，即“若干患者”可以使用。那么，在可及性方面，谁更有优势呢？

在回覆这个问题之前，我们首先要对MRD检测产物分门别类。现实上，我们现在提到的MRD检测，一样平常默以为血液瘤领域。由于MRD检测理念，最初是在血液瘤领域提出的。

但随着手艺的提高，实体瘤的MRD检测也在逐渐兴起。外洋玩家中，Adaptive在血液瘤拔得头筹后，Guardant Health的实体瘤MRD检测产物已经获批；而包罗GRAIL在内的基因检测明星玩家，也正发力实体瘤的MRD检测。

海内玩家也没有落伍太多。去年11月，泛生子便与阿斯利康团结开发针对中国实体瘤患者的个性化定制MRD检测产物。

基于泛生子原研手艺Mutation Capsule和阿斯利康的临床数据，现在双方希望顺遂。凭证泛生子揭晓于《血液与肿瘤学杂志》的性能验证效果：

该产物在胃癌患者的腹腔灌洗液样本中，可检出低至0.001%含量的肿瘤DNA，精准展望腹膜扩散。

以上，可以确定的是：未来MRD检测并不会局限在血液瘤领域，更会在实体瘤领域大展拳脚。现实上，去年我国就已宣布了首个实体瘤MRD检测产物的专家共识——《肺癌MRD的检测和临床应用共识》。

说回MRD检测产物的可及性。之以是要对产物分门别类，是由于差异手艺在血液肿瘤和实体瘤领域，能够施展的作用存在显著差异，这会导致可及性差异。

在血液瘤领域，流式细胞术产物的可及性大于NGS-MRD。由于流式细胞术适用于所有患者，而NGS-MRD产物受限于手艺缘故原由，现在只能适用于92%左右的患者。

而在实体瘤领域，流式细胞术却没有用武之地。这是由于，实体瘤MRD检测的原理和血液瘤完全差异。

在实体瘤早期，肿瘤细胞的含量异常少，要通仔细胞筛选并不现实。现在，主流的手段是通过检测血液中的ctDNA来判断，以是只能用NGS-MRD。

与流式细胞术相比，NGS-MRD在血液瘤领域的可及性较低，但其更广漠的想象空间在于实体瘤。据我国癌症品级中央数据，2019年海内癌症新增病例约440万名，其中约20万名为血液肿瘤，占整体癌症发病率的4.5%。

这可能也是泛生子等海内玩家押注NGS-MRD的焦点所在。

04、样本要求

由于检测方式的差异，这两大手艺对样本的要求也有所差异。从对样本要求来看，NGS-MRD占有一定优势。缘故原由在于，NGS-MRD对样本的要求相对更低。

由于需要保证细胞的活性、得率等，流式细胞术对样本的要求极高，只能是新鲜的样本。即便经由短时间冷冻，都市受到影响，最终导致检测效果失真。

因此，接纳流式细胞术的骨髓样本，从采集到检测不能跨越36个小时。另外，样本细胞的数目和质量，也会对检测效果造成较大误差。因此，各个环节的操作，都需要异常郑重、仔细。总上来看，对机构的运营能力提出了较高的要求。

而NGS-MRD对样本细胞的活性没有太高要求，以是不必是新鲜样本，只要是划准时间内存储的样本即可；操作历程中的影响因素也相对较少，效果可靠性更高。

05、成本

MRD检测产物的整天职为两个维度，一个是患者支付成本，一个是时间成本。

首先来看支付成本。现在NGS-MRD的各项成本都更高，这导致其最终售价会高于其它检测品类。以是，流式细胞术在这方面会相对更有优势一些。

不外，基因检测当前依然遵照摩尔定律，随着手艺的不停提高，以及应用场景的拓宽，NGS-MRD检测产物的成本会连续下降，未来终端售价也可能连续走低。

在2022首届血液肿瘤MRD岑岭论坛上，华中科技大学隶属协和医院孙春艳教授便示意，基于NGS-MRD的敏感度等诸多优势，未来随着价钱的连续下降，将会更有远景。

再来看时间成本。由于检测原理的差异，使得流式细胞术检测产物所需时间较短，最快数小时内就可以完成，通常一天内就能出效果。

而NGS-MRD检测产物由于检测流程庞大，通常需要1-2周左右的时间。对于差异治疗阶段的患者，需要的讲述时间差异。某种水平上来说，这也会影响NGS-MRD产物的使用。

06、总结

综合多个维度来看，流式细胞术和NGS-MRD，有相似点，也有差异之处。从敏感性、克隆异质性、可及性和样本要求等方面来看，NGS-MRD似乎看起来具备更多可能。

固然了，医学领域差异手艺之间，不完全是相互替换的关系，而是相互弥补的存在。事实，一个具有更高临床意义的产物组合，对患者才是最有意义的。

流式细胞术和NGS-MRD虽然在多个维度有着显著差异，但这二者之间，除了相互竞争，也可以相互互助。由于差异患者、差异阶段，对应的产物需求会显著差异。

从医生角度出发，更可能倾向通过“组合拳”的方式，给患者带来效果更好、性价比更高的诊疗方案。

手艺最终要服务于临床需求。MRD手艺也不破例，焦点在于需要有更好的产物、更好的手艺获得应用，只有这样，医生才气拥有更有力的武器，让越来越多的患者不再生计在癌症复发的阴影下。