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5月11日，罗氏宣布其“PD-L1 TIGIT”团结一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床的中期数据未到达PFS（无希望生计期）主要终点，而就在不久前，这套团结疗法在小细胞肺癌（ES-SCLC）同样折戟。

这个坏新闻，对许多抗肿瘤企业来说，在信心上是一次不小的袭击。

这是外界对TIGIT团结治疗最为关注的临床试验，同时它也是整个TIGIT领域最为要害的试验。这个新闻一出，让罗氏的股价在当天下跌超8%，同样重点结构该靶点的百济神州，在美股、港股和科创板股价皆应声下跌。

一度，TIGIT靶点在已成红海的PD-1赛道中，是最大的希望。

PD-1领域的神话还没有竣事。若是不出意外，默沙东的抗癌神药K药（属于PD-1抑制剂）将取代修美乐（阿达木单抗）登上今年的药王宝座。2022年一季度，K药以近50亿美元的销售额赶超修美乐——尔后者自2012年最先，药品销量无人能出其右。

但遗憾的是，PD-1领域自己已没有若干故事可讲。K药的乐成，早就让海内外的PD-1研发烧潮汹涌而来。住手2020年9月，全球有4400个PD-1 / PD-L1单抗临床试验在研。

再热的市场，也抵不住这样的扎堆，已经押上赌注的企业，全力突围。

许多企业最先将眼光投向团结疗法，好比CD47、LAG3、OX40、TIGIT等与PD-(L)1的“联手”。这些通路被以为可与PD-1发生协同效果，联用施展出1 1＞2的效果。其中TIGIT靶点因罗氏在两年前给出的漂亮数据，让外界对它寄予厚望——它可能成为“重磅炸弹”并进而改变免疫治疗名目。

一批本土药企也马不停蹄结构TIGIT靶点，如百济神州、君实生物、信达生物、恒瑞制药等。值得一提的是，作为资源宠儿的百济神州，其TIGIT单抗全球研发进度领先，排名前三，进入了III期临床试验。在许多人的眼里，TIGIT单抗很洪水平上撑起了百济神州的估值。

两年后的现在，曾经堪称“王炸”的显示，却迎来当头一棒。

这显然不是一个寻常药物的沉浮，作为众望所归的TOP管线，罗氏这样的一次失败，预示着TIGIT单抗的厥后者变数大增。这是一场注定不会轻松的赛跑，选手们现在面临整个赛程尽毁的可能。

TIGIT不是小浪花。在后PD-1时代，它是创新药竞争猛烈的一个缩影。现在“领头羊”在临床显示上折戟，TIGIT靶点的未来何去何从？厥后者若何在风浪中生计？

01、第二次冒险和意外的失败

近两年TIGIT靶点被冠以“下个PD-1”的称谓，其中罗氏的TIGIT抗体tiragolumab（下称：Tira），亦是这场靶点追逐战中跑在最前面的谁人。

TIGIT是一种主要在免疫细胞（T细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞）外面表达的免疫检查点卵白，和PD-(L)1一样，都是通过抑制对应靶点的活性，让T细胞重新施展功效。

罗氏在TIGIT靶点上的冒险，背负期待的光环，亦围绕着失利的阴影。

上一次失败还没已往多久，今年3月，罗氏宣布其“PD-L1 TIGIT”组合疗法针对小细胞肺癌（SCLC）的III期临床宣告失败。其两个主要终点PFS（无希望生计期）和OS（总生计期）都未到达。

但它更像是一场意料之内的失败，由于SCLC向来难以攻克，多个新机理药物铩羽而归，其中包罗艾伯维豪掷数十亿美元引进的ADC药物ROVA-T。一直以来，SCLC的治疗以化疗、放疗和迁就治疗为主。

罗氏厥后直接凭证一项NSCLC的II期临床数据，开展ES-SCLC的III期临床试验，有人直呼“这就是不差钱地在赌”。“小细胞肺癌是小顺应症，这个组合疗法主要针对非小细胞肺癌领域。”一位医药研究员示意。

相比于SCLC，“PD-L1 TIGIT”在NSCLC的临床试验，才是验证其TIGIT靶点和团结疗法的试金石。后者的试验效果对于TIGIT的实力有更大的谈话权，能给出更有分量的评判依据。现实上，非小细胞肺癌占到肺癌的绝大多数（80%左右），商业价值照样指望非小细胞肺癌。

而克日罗氏的冒险又一次失败了。可以说，这也是它在TIGIT上最主要的一次冒险。

此次披露数据的SKYSCRAPER-01是一项全球 III 期、随机双盲研究，在 534 名一线 PD-L1 高表达的局部晚期、不能切除或转移性非小细胞肺癌患者中，评估Tira加 Tecentriq与单独T药的疗效。配合主要终点是总生计期和无希望生计期。

罗氏并没有完全放弃这次临床试验，由于在第一次剖析中，整体生计期数据不成熟，将连续研究考察数值的改变。数据解释，“Tira T药”的耐受性优越，而且在添加Tira时未发现新的平安信号。

“我们期待看到这项研究成熟的整体生计期数据，以此来确定下一步。”罗氏首席医疗官在报道中这样说道。有关罗氏TIGIT抗体的多项团结疗法还会继续开展临床研究。

△罗氏TIGIT T药团结疗法

图片泉源：Evaluate

这次的试验失败，让不少业内人士感应意外和惋惜。“罗氏的PD-L1 TIGIT抗体是药物开发经典的POC（看法验证）。”若是一个被寄予厚望的风向标前路莫测，或者可能走向末路，是否意味着TIGIT靶点的远景黯淡？

02TIGIT大潮汹涌而来

PD-1药物的发现虽然推翻了晚期肿瘤的治疗，但单药有用率仅为20%-30%。增添PD-1药物的敏感性能让更多的患者受益，而组合疗法有望实现这一点。

与此同时，现在PD-(L)1险些成了免疫疗法的基石，顺应症数目以及单药疗效的竞争日益白热化，药企最先追求能与PD-(L)1高度绑定、提升药效的研发思绪。事实，在免疫治疗的红海里，人人都需要一些能够绑定更多自己产物的治疗组合。

在这条路上的探索挫折连连，IDO1抑制剂、偏向型IL-2（白介素2）先后在III期临床中宣告失败。它们曾经被看作种子选手，也是在它们之后，TIGIT作为可能与PD-1通路协同效应的靶点接棒了希望的“种子”。

现实上，TIGIT靶点没有单药活性。“与其说它是下个PD-1，不如说它可能成为PD-1的最强辅助。”一位业内人士以为，这是一种战士配武器的逻辑，差异战士拿差其余武器效果也都纷歧样。

另一位医药研究员的看法也有些相似：“TIGIT相当于汽车拉力赛的领航者，单药菜鸡，联用就为虎傅翼。”罗氏首先扔出了一个亮眼的成就。

2020年的ASCO（美国临床肿瘤学会）上，罗氏的TIGIT抗体与PD-L1产物T药组合在PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者发生较高应答率，且平安性优越，即体现出较好的治疗效果。这是TIGIT抗体在非小细胞肺癌领域具有突破性的一步。

罗氏的TIGIT抗体来自其被收购的企业基因泰克。直到2016年，罗氏才针对它开启了一项Ⅰ期临床试验。彼时，手握赫赛汀、美罗华等现金奶牛的罗氏，却在药王潜力股PD-1的研发竞赛中慢了一步。但罗氏事实是单抗药的大户，其TIGIT靶点也做到了祖先一步，起劲追赶在免疫疗法研发上的速率差，为自己的未来赢得更多筹码。

从上述的ASCO大会最先，TIGIT 靶点的研发烧情自此点燃。谁也不愿错过下一个潜在的重磅炸弹，谁也不愿重复PD-1的旧故事——稍晚一步，分到的市场“蛋糕”可能就天差地别。越来越多的制药巨头和新兴气力涌入这个赛道，时机和挑战一起翻涌。

巨头总是冲在最前线的那一批，除了上述的罗氏，默沙东、BMS、吉祥德、GSK、阿斯利康、诺华等也都加入“战局”。有些药企最先了扫货模式，好比BMS和GSK直接买入TIGIT抗体，而吉祥德、阿斯利康、诺华则通过与其他药企互助获得。

凭证Insight数据库，全球现在共有47款TIGIT抗体药物在研（35个单抗和12个双抗），海内企业介入了跨越一半的项目。海内的明星药企也在悉数步入竞技场，好比百济神州、君实生物、信达生物、康方生物、恒瑞制药、百奥泰等。

△TIGIT结构

图片泉源：华创新药

百济神州高级副总裁汪来多次公然示意十分看好这个靶点，2020年他曾说：“在已往八年当中，不知道PD-1在行业里是落伍的；TIGIT是最近异常火的一个靶点，以后一定要记着。”

可以看到，海内PD-1四大厂商均入局TIGIT“大战”，其中百济神州和君实是以TIGIT单抗为主，恒瑞主要是TIGIT双抗，信达则两者都有结构。

“人人都在赌，若是（TIGIT抗体介入的）团结疗法比单药效果好的话，可能会改变免疫名目。”随着头号选手的焦点临床试验失败，这些海内创新药企是否驶入摇摇欲坠？

03、本土研发变数几何？

压力首先给到了百济神州。

作为海内创新药的“大热选手”，百济神州这两年一直重押TIGIT靶点。凭证其科创板招股说明书，TIGIT靶点相关的临床试验足足有九项，它在非小细胞肺癌上结构最多，有四项临床试验在开展。

△百济的TIGIT进度

图片泉源：百济神州科创板招股说明书

现在，百济神州的TIGIT抗体（ociperlimab）临床希望属于第一梯队，是全球第三款进入III期临床试验TIGIT抗体。

去年6月，百济神州就宣布其在研抗TIGIT抗体团结抗PD-1抗体（替雷利珠单抗）全球要害性临床开发项目进入III期临床试验，主要针对的是大癌种——非小细胞肺癌。有人曾乐观展望，若是临床试验数据优越，该疗法可以挑战百亿美元销售额。

研发上竭尽全力，也体现在其资金投入的大手笔上。招股说明书显示，召募资金很大一部门是用于TIGIT研发，TIGIT单抗的总投资金额到达14.7亿元，约为总研发项目投资的22%，在一众研发项目中占比最高。百济神州对TIGIT的重视水平不言而喻，甚至可以说是一场豪赌。

TIGIT险些成了百济神州估值的压舱石，有业内人士示意：“外界对于百济最大的（估值）订价分歧就在于TIGIT靶点。国际大药企十分看好它的III期效果，若是临床数据不错，市值直接腾飞。”

从BTK抑制剂到PD-1 ，再到“PD-1 TIGIT”，这次百济神州能否能押宝乐成？正如上述业内人士所言，要看陆续宣布的III期临床试验效果，稀奇是其TIGIT抗体在非小细胞肺癌顺应症上的显示。百济神州曾公然示意，其TIGIT 抗体比罗氏的Tira 在体外的活性要强约4倍。

只管云云看重TIGIT靶点，去年12月百济神州以总计29亿美元的价钱把TIGIT抗体的外洋权益授权给了诺华，刷新了昔时国产创新药license-out金额的最高纪录。好的一面是，此举减轻了它的部门研发压力，同时也不必太费心外洋的商业化。“卖了外洋权益是好事，它自己做烧钱不知道烧到猴年马月。”

根据双方的互助协议，诺华将认真这款产物在美国、加拿大、墨西哥等多个国家的商业化流动，并分管部门全球试验的开发成本。此前，百济神州已将PD-1产物在美国等地的权益授权给了诺华。

除了百济神州，君实和信达也都在起劲结构TIGIT靶点。其中前者是研发TIGIT单抗，后者研发的是PD-1/TIGIT双抗。双方相关管线都处于I期临床试验的阶段。值得一提的是，君实生物的TIGIT抗体也开启了出海之路。今年1月，它把TIGIT抗体产物以2.9亿美元（不含销售分成）的价钱授权给Coherus。

“百济神州、君实（的TIGIT抗体）抛得快，否则可能就砸手里了。”一位业内人士以为，鉴于罗氏现在的临床试验失利，它们早前license-out也算涣散了研发风险。

具有风向标意义的临床数据利害，对于其他介入者而言，从来都不轻松。

若是领头羊的数据好，后面的追随者面临头对头或者寻找差异化的厮杀。就像不久前的ADC领域，第一三共一举研发出“Best-in-Class”的产物，这无疑威胁到后面排队追赶的70多家企业，竞争空间蓦然压缩。

而若是头号选手的数据欠好，行业预期遭遇袭击，市场在等一个逆袭的故事，厥后者就要面临能否逆袭的伟大挑战。PD-L1/TGFβ双抗就是一个典型的例子，默克的该疗法曾经是天选之子，海内多家明星药企快速追赶，如恒瑞、君实、正大天晴等。现在默克的临床试验先后四次宣布终止临床试验，无疑给这类药物研启蒙上了一层阴霾。

我们处在创新药的黄金时代，稀奇是由于PD-(L)1疗法的泛起。依附推翻性创新机制，PD-(L)1被誉为抗癌神药，显著延伸了肿瘤患者的生计期，也让抗肿瘤进入免疫治疗的新时期。K药、O药可谓是PD-1的两大霸主，年销售额高达几十亿甚至上百亿美元。

现在PD-1的市场名目越举事以撼动，但伟大的市场盈利，厥后者必不愿放弃。就算晚上车，也要起劲找到一点位置。

岂论是追逐PD-(L)1与TIGIT抗体的联用，照样双抗的战略，都是各家想要在内卷中寻找一线生气——提高PD-1的应答率。“但当临床的数据不充实，效果就像开盲盒一样，很容易陷入尴尬的田地。”

后PD-1时代，风高浪大。创新药的研发本就是九死一生，失败才是常态。

创新药企业寄希望于新靶点、新的团结治疗方式，好比TIGIT、CD47、LAG3、OX40等，改变现在逐渐难撼动的免疫治疗名目。

但无论此前的预期若何，最终都要靠实力语言。创新如流水，纷歧定争先，争的是滔滔不停。